Indiana Jones and the Kingdom of the Crystal Skull

Dette eventyret starter i ørkenen Southwest i 1957 - under den kalde krigen. Indy og hans kompanjong George "Mac" McHale (Ray Winstone) har så vidt klart å unngå å møte en fryktet Sovjetisk agent på en øde flyplass.
Professor Jones har nå returnert til Marshall College, men finner ut at alt har gått fra galt til verre. Hans nære venn og Dean på universitetet (Jim Broadbent) forklarer Indy at hans siste aktiviteter har fått ham inn i myndighetenes søkelys og de har begynt å presse universitetet for å gi ham sparken. På sin vei ut av byen møter Indiana den unge og rebelske Mutt (Shia LaBeouf) som både bærer et sterkt nag, men har også et forslag til den eventyrlystne arkeologen: Hvis han hjelper Mutt på en ekspedisjon med dype personlige motiv kan Indy høyst sannsynlig gjøre en av de mest spektakulære oppdagelsene i historien, han kan finne den legendariske Krystallhodeskallen fra Akator; en sagnomsust hodeskalle med mye fasinasjon, overtro og frykt knyttet til seg.
Men da Indy og Mutt skal sette av gårde til de fjerne strøk i Peru, et land med gamle gravsteder, glemte oppdagere og en by som ryktes skal bestå av rent gull, skjønner de at de ikke er alene i sin søken. De sovjetiske agentene er også fått ferten av Krystallhodeskallen. Lederen for disse agentene er den iskalde og slående vakre Irina Spalko (Cate Blanchett). Spalkos militære spesialenhet søker over hele verden etter den mystiske krystallhodeskallen som de tror at kan hjelpe Sovjet til å få verdensherredømmeom de bare kan dekode dens hemmelighet.
Indy og Mutt må finne en måte å unngå de hensynsløse sovjeterne, følge en tilsynelatende ugjennomtrengelig sti av mystikk, kjempe mot fiender og venner med uvisse motiv og de må, på toppen av alt, passe på at Krystallhodeskallen ikke faller i hendene...